Діован 80 мг №28

Фармакодинаміка.

Активним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) є ангіотензин ІІ, утворений із ангіотензину І з участю ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Ангіотензин ІІ зв’язується зі специфічними рецепторами, розташованими на клітинних мембранах у різних тканинах. Він має широкий спектр фізіологічної дії, включаючи як безпосередню, так і опосередковану участь у регулюванні артеріального тиску. Як потужна судинозвужувальна речовина ангіотензин ІІ чинить пряму вазопресорну дію. Крім того, він сприяє затримці натрію і стимулює секрецію альдостерону.

Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ₁, які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Збільшені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ₁-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ₂-рецептори, що врівноважує ефект АТ₁-рецепторів. Валсартан не має жодної часткової активності агоніста відносно АТ₁-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ₁-рецепторами, ніж із АТ₂-рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Не спостерігається ніяких побічних ефектів, зумовлених брадикініном. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено 19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, у той час як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р < 0,05).

У контрольованих клінічних дослідженнях частота кашлю у пацієнтів, які отримували комбінацію валсартану та гідрохлоротіазиду, склала 2,9 %.

Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Точкою дії тіазидних діуретиків є корковий відділ дистальних звивистих ниркових канальців, де розташовані рецептори, що мають високу чутливість до дії діуретиків, і де відбувається пригнічення транспортування іонів Na i Cl. Механізм дії тіазидів пов’язаний з пригніченням насоса Na⁺Cl^-, що, очевидно, відбувається за рахунок конкуренції за місця транспорту Cl^-. Як результат цього екскреція іонів натрію і хлору збільшується приблизно однаковою мірою. Внаслідок діуретичної дії спостерігається зменшення об’єму циркулюючої плазми, внаслідок чого підвищується активність реніну, секреція альдостерону, виведення з сечею калію і, отже, зниження концентрації калію у сироватці. Взаємозв’язок між реніном та альдостероном опосередковується ангіотензином ІІ, тому призначення антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ зменшить втрату калію, пов’язану з застосуванням тіазидного діуретика.

Призначення препарату пацієнтам з гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається у межах 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тижнів і утримується на досягнутому рівні у ході тривалої терапії. Комбінація з гідрохлоротіазидом ефективніше знижує артеріальний тиск.

Відміна валсартану не призводить до різкого підвищення артеріального тиску (синдром рикошету) або інших побічних ефектів.

Валсартан не впливає на рівень загального холестерину, тригліцеридів, глюкози в сироватці крові або сечової кислоти у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Фармакокінетика.

Валсартан. Після перорального прийому валсартану максимальна концентрація в плазмі (C_max) досягається протягом 2–4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності валсартану становить 23 % (діапазон 23 ± 7). У діапазоні вивчених доз кінетика валсартану має лінійний характер. При повторному застосуванні препарату змін кінетичних показників не відзначалося. При прийомі препарату один раз на день кумуляція незначна. Концентрації препарату у плазмі крові у жінок і чоловіків були однакові.

При призначенні валсартану з їжею площа під кривою «концентрація – час» (AUC) зменшується на 48 %, а C_max – на 59 %, хоча приблизно через 8 годин після прийому препарату його концентрація в плазмі як у разі прийому натще, так і у разі прийому з їжею однакові. Зменшення AUC та C_max не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тобто валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Валсартан значною мірою зв’язується з білками сироватки крові (94–97 %), переважно з альбуміном. Рівноважний стан досягається протягом 1 тижня. Об’єм розподілу в період рівноважного стану після внутрішньовенного введення становить близько 17 л, що вказує на те, що валсартан значною мірою не розподіляється в тканинах. Порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 30 л/год), плазмовий кліренс валсартану відносно повільний (приблизно 2 л/год). Валсартан не піддається значній біотрансформації, оскільки лише близько 20 % дози виділяється у вигляді метаболітів. У плазмі виявляється гідроксиметаболіт у низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт є фармакологічно неактивним.

Валсартан демонструє мультиекспоненційну кінетику розпаду (первинний період напіввиведення < 1 години, кінцевий (бета) період напіввиведення – приблизно 9 годин). Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83 % дози) та сечею (приблизно 13 % дози), здебільшого у незміненому вигляді. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/год, а нирковий кліренс — 0,62 л/год (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану становить 6 годин.

Гідрохлоротіазид. Всмоктування гідрохлоротіазиду після прийому внутрішньо відбувається швидко (t_max – приблизно 2 години). Збільшення середньої AUC є лінійним і пропорційним дозі в терапевтичному діапазоні. При одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду з їжею відзначалося як підвищення, так і зниження його системної біодоступності порівняно з відповідним показником при прийомі натще. Діапазон цих змін незначний і не має клінічної значущості. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить приблизно 70 % після перорального прийому. Фармакокінетика препарату у фазах розподілу і виведення описується загалом як біекспоненційна. Уявний об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. У кровообігу гідрохлоротіазид зв’язується з білками сироватки крові (40–70 %), головним чином з сироватковим альбуміном. Накопичення гідрохлоротіазиду в еритроцитах приблизно втричі перевищує концентрацію в плазмі.

Гідрохлоротіазид виводиться переважно в незміненому вигляді. Гідрохлоротіазид екскретується з плазми із середнім періодом напіввиведення 6–15 годин у кінцевій фазі виведення. Жодних змін у кінетиці гідрохлоротіазиду при повторному дозуванні не відбувається; накопичення є мінімальним при дозуванні один раз на добу. Понад 95 % абсорбованої кількості виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Валсартан/гідрохлоротіазид. При одночасному застосуванні з валсартаном системна біодоступність гідрохлоротіазиду зменшується приблизно на 30 %. Одночасне призначення гідрохлоротіазиду, зі свого боку, не чинить істотного впливу на кінетику валсартану. Проте ця взаємодія не впливає на ефективність комбінованого застосування валсартану і гідрохлоротіазиду. У контрольованих клінічних дослідженнях був виявлений чіткий антигіпертензивний ефект цієї комбінації, який перевищував ефект кожного із компонентів окремо.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Порушення функції печінки

Під час дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю концентрація валсартану була приблизно вдвічі вищою, ніж у здорових добровольців. Дані щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю відсутні. Загалом захворювання печінки з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня істотно не впливає на фармакокінетику гідрохлоротіазиду.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Згідно з очікуваннями щодо речовини, нирковий кліренс якої становить лише 30 % від загального плазмового кліренсу, кореляції між функцією нирок і системною доступністю валсартану не виявлено. Тому пацієнтам із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (щодо тяжкої ниркової недостатності див. розділ «Протипоказання»). Дослідження за участю пацієнтів на діалізі не проводились. Однак, оскільки валсартан значною мірою зв’язується з білками плазми, його виведення за допомогою діалізу не очікується.

Виведення гідрохлоротіазиду нирками відбувається шляхом пасивної фільтрації та активної секреції у просвіт ниркових канальців. Стан функції нирок відіграє велику роль у фармакокінетиці гідрохлоротіазиду, оскільки цей препарат виводиться лише нирками. При наявності ниркової недостатності середні пікові рівні в плазмі та значення AUC гідрохлоротіазиду підвищуються, а рівень екскреції в сечі знижується. У пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю середній період напіввиведення збільшується майже вдвічі внаслідок значного зниження ниркового кліренсу. Гідрохлоротіазид піддається виведенню за допомогою діалізу.

Пацієнти літнього віку

У деяких пацієнтів літнього віку (> 65 років) системний вплив валсартану був дещо більше виражений, ніж у молодих пацієнтів, однак він не був клінічно значущим.

Рівноважні концентрації гідрохлоротіазиду є вищими, а системний кліренс значно повільнішим у пацієнтів літнього віку, порівняно з молодими пацієнтами. Тому стан пацієнтів літнього віку, які приймають гідрохлоротіазид, потребує ретельного моніторингу.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ)

Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать про кумулятивний дозозалежний зв’язок між експозицією гідрохлоротіазиду та розвитком НМРШ. В одному дослідженні діагностовано 71 533 випадки базальноклітинної карциноми на 1 430 833 особи з контрольної групи і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми на 172 462 особи з контрольної групи. Високе дозування гідрохлоротіазиду (≥ 50000 мг кумулятивно) було пов’язане зі скоригованим співвідношенням ризиків (OR) 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) для плоскоклітинної карциноми. Кумулятивна залежність доза–відповідь спостерігалася як при базальноклітинній карциномі, так і при плоскоклітинній карциномі. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ і застосуванням гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губ були зіставлені з 63067 контрольними групами населення з використанням стратегії вибору ризику. Кумулятивна залежність доза–відповідь була продемонстрована зі скоригованим OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), збільшуючись до OR 3,9 (3,0–4,9) при застосуванні високої дози (~ 25000 мг) і OR 7,7 (5,7–10,5) при застосуванні найвищої дози (~ 100000 мг). Наприклад, сукупна доза 100000 мг відповідає щоденному застосуванню визначеної добової дози 25 мг протягом періоду більше 10 років.

Ко-Діован^® застосовують для лікування легкої та помірної есенціальної артеріальної гіпертензії у пацієнтів, тиск крові яких відповідно не регулюється монотерапією.

• Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату Ко-Діован^® або до інших похідних сульфонамідів.
• Тяжкі порушення функції печінки, цироз печінки і холестаз.
• Анурія.
• Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.
• Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом (І та ІІ типу) або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).
• Вагітність, планування вагітності і лактація (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Спадковий ангіоневротичний набряк або ангіоневротичний набряк під час попереднього застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) чи антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА).